Cuando regresó a Tenochtitlán, Cortés se encontró con una gran agitación indígena contra los españoles, provocada por los ataques realizados a sus creencias y símbolos religiosos y por la matanza que había desencadenado Pedro de Alvadaro para desbaratar una supuesta conspiración. Cortés hizo prisionero a Moctezuma II e intentó que éste mediara para calmar a su pueblo, sin lograr otra cosa que la muerte del emperador.
Hernán Cortés se vio entonces obligado a abandonar Tenochtitlán en la llamada «Noche Triste» .Refugiado en Tlaxcala, siguió luchando contra los aztecas ,a los que venció en la batalla de Otumba; y, finalmente, cercó y tomó Tenochtitlán (1521). Destruida la capital azteca, construyó en el mismo lugar (una isla en el centro de un lago) la ciudad española de México.